Wat is de juiste behandeling voor patiënten met VLCAD en LCHAD deficiëntie?

Dr. G. Visser en Dr. S. Houten AMC Lab. Genetische Metabole Ziekten en UMCU Wilhelmina Kinderziekenhuis.

Aanvraag: september 2010 Gehonoreerd: december 2011 € 105.000,- Startdatum onderzoek: 2013 Duur: 1 jaar

VLCADD en LCHADD  zijn erfelijke stofwisselings-ziekten in de afbraak van lange keten vetzuren. Het belangrijkste gevolg van de afwijkende vet verbranding, is het ontstaan van giftige stoffen die leiden tot spierschade. De gevolgen van deze spierschade variëren sterk, van een ernstig fataal beloop met hart falen op de jonge zuigelingenleeftijd, tot ontwikkelen van spierklachten en inspannings-intolerantie op de volwassen leeftijd leidend tot ernstige motorische handicap. Op dit moment bestaat de behandeling uit het volgen van een dieet gericht op voorkomen van vasten en een beperking van de inname van lange keten vetzuren. Daarmee lijken op de korte termijn effecten gunstig vooral wat betreft het risico op overlijden, maar niet zo zeer op de spierschade. Het is op dit moment dan ook niet duidelijk wat de juiste behandeling voor patiënten met deze ziekten is. Door het testen van medicijnen eerst in een diermodel en daarna eventueel bij patiënten, willen we meer duidelijkheid krijgen over welke medicijnen geschikt zijn.

Ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden voor patiënten met een peroxisomale biogenese defect: van laboratoriumonderzoek naar behandeling

Dr. B.T. Poll-The, Dr. F.A. Wijnburg en Prof. Dr. J.A. Wanders, Emma Kinderziekenhuis AMC, afdeling Klinisch Metabole ziekten.

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 80.000 Start: januari 2012 Duur: 2 jaar

De peroxisomale biogenese defecten (PBDs) vormen een groep erfelijke stofwisselingsziekten, waarbij sprake is van een defect in de aanmaak van peroxisomen. Peroxisomen maken, net als mitochondriën en lysosomen onderdeel uit van iedere menselijke cel, en spelen een essentiële rol in de stofwisseling. Als gevolg van de volledige of partiële afwezigheid van peroxisomen, stapelen er allerlei stoffen op in het lichaam van de kinderen en ontbreekt het juist weer aan andere stoffen.

Kinderen en volwassen met een PBDs zijn meestal zeer ernstig ziek. De meest voorkomende klachten zijn ernstige hersenbeschadiging (ontwikkelingsachterstand en epilepsie en bewegingsstoornissen) maar ook ernstige leverzieke komt voor bij deze kinderen en volwassenen.

Het AMC is een van de internationale topreferentie centra voor PBDs en alle Nederlandse patiënten worden vanuit het AMC vervolgd.

De diagnostiek van deze groep van ziekten is in de afgelopen jaren onder ander door ons onderzoek zeer goed ontwikkeld, maar het ontbreekt helaas aan goede behandelingsmethoden.

In dit onderzoek willen wij deze impasse doorbreken door: (1.) het effect te testen van een nieuwe therapie voor de PBDs met een middel dat al voor een andere soort ziekte gebruikt wordt, en (2.) in het laboratorium onderzoek te doen om methoden te vinden om de reserve capaciteit van de peroxisomale stofwisseling te stimuleren. Succesvolle afronding van dit project zal zonder enige twijfel grote en positieve consequenties hebben op de kwaliteit van leven van patiënten met PBDs.

Mogelijk behandelbare stofwisselingsziekten - verbeteren diagnose

Dr. N.M. Verhoeven-Duif & Dr. G. Visser, UMC Utrecht

Samenvatting onderzoek   

Persbericht van het UMC Utrecht

Publicatie in Analytica Chimica Acta (Elsevier)  

Pilot studie voor neonatale screening van Guanidinoacetaat Methyltransferase deficiëntie

G.S. Salomons, VUMC Afdeling Klinische Chemie, Metabool laboratorium.

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 55.000 Start: medio 2012 Duur: 1 jaar

Kinderen en volwassenen met een aanmaakstoornis van creatine hebben een ontwikkelingsachterstand en vaak ook bewegingstoornissen met onbehandelbare epilepsie. Het lijkt mogelijk om deze ziekteverschijnselen te voorkomen, door voor het ontstaan van de klachten met de behandeling te starten door middel van inname van specifieke voedingssupplementen. Goede neonatale screening voor deze aandoening is dan ook uiterst belangrijk. Wij stellen een pilotstudie voor - waarbij 10.000 bloedspotkaartjes zullen worden onderzocht - om de haalbaarheid van de implementatie in de neonatale screening te onderzoeken en om de frequentie van de aandoening onder de Nederlandse bevolking in kaart te brengen. Het onderzoeksvoorstel heeft dan ook een hoge impact op de volksgezondheid, aangezien neonatale screening op deze aandoening en vroege behandeling van de baby’s met deze aandoening zal bijdragen aan de preventie van ontwikkelingachterstand.

Onwillekeurige bewegingen bij kinderen met een stofwisselingsziekte; wordt de ernst en de invloed op de kwaliteit van leven onderschat?

Tom de Koning

Bewegingsstoornissen komen vaak voor bij kinderen met stofwisselingsziekten. Gek genoeg is er tot nog toe weinig onderzoek gedaan naar onwillekeurige bewegingen als symptoom van bepaalde stofwisselingsziekten. Uit vooronderzoek blijkt dat er vaak een relatie is tussen het soort stofwisselingsziekte en het type onwillekeurige bewegingen. Daarnaast is gebleken dat bewegingsstoornissen vaak slecht herkend en niet correct benoemd worden. Omdat onwillekeurige bewegingen ook van grote invloed kunnen zijn op de kwaliteit van leven van de kinderen wil het team van Dr. de Koning hier nader onderzoek naar doen. Ze zoeken antwoord op de volgende vragen:

1) Hoe vaak komen bewegingsstoornissen voor bij Nederlandse kinderen met een stofwisselingsziekte?

2) Wat is de aard en ernst van de bewegingstoornissen?

3) Heeft de bewegingstoornis invloed op de kwaliteit van leven?

4) Verbetert de kwaliteit van leven na het behandelen van de bewegingstoornis?

Een arts-assistent zal het onderzoek uitvoeren, behandelaars benaderen, video-opnames maken en vragenlijsten afnemen, effect behandeling evalueren en documenteren

Mitochondriële ziekten - verbetering diagnose

Prof Dr. J.A.M. Smeitink e.a., Radboud, Nijmegen

De energie om te leven halen wij uit ons voedsel in de mitochondriën-de 'verbrandingsovens'- in onze cellen. Als dit proces verstoord is, hebben met name spieren, hart en hersenen hieronder te lijden. Het stellen van een juiste diagnose is zeer lastig en duurt vaak lang. Met de subsidie van Metakids kan er speciale apparatuur aangeschaft worden waardoor de onderzoekstijd kan worden gehalveerd en er minder spierweefsel nodig is.

Resultaat onderzoek diagnoseversnelling 

Het verhaal van Sterre                              

Vanishing White Matter Disease- opheldering mechanismen

Prof Dr. M.S. van der Knaap, VU, Amsterdam

Bij Vanishing White Matter Disease treden op betrekkelijk jonge leeftijd vrij accuut ernstige neurologische verschijnselen op met snelle achteruitgang en overlijden, soms binnen enkele maanden.
Dit onderzoek kijkt wat er mis is met de rijping van de cellen die Myeline zouden moeten produceren. Een onmisbare stof in de hersenen die dient als ’isolatielaag’ tussen de zenuwen, zodat prikkels gemakkelijker kunnen worden doorgegeven.

CDG type Ia - ontwikkeling therapie

Dr. D.J. Lefeber en Prof Dr. R.A. Wevers, UMC St Radboud, Nijmegen

Neurodegeneratieve stofwisselingsziekten - zorgprotocol

Dr. T.J. de Koning, Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht

Bij Neurodegeneratieve stofwisselingsziekten worden hersenfuncties door het verloop van de ziekte aangetast. Met dit project wordt een zorgprotocol ontwikkeld om de behoefte aan zorg en ondersteuning beter in kaart te brengen en de kwaliteit van de zorg te verbeteren. Lees hier over de resultaten in het magazine van het UMC.

Projectplan zorgprotocol   

Brief Tom de Koning       

B2 als levensreddende therapie: doorbraak in de behandeling van het BVVL syndroom

Dr. A.M. Bosch, AMC Afdeling kindergeneeskunde metabole ziekten.

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 50.400 Start; januari 2012 Duur: 1 jaar

Het Brown-Vialetto Van Laere syndroom is een zeldzame neurologische aandoening die zich op de zuigelingen leeftijd presenteert met ernstige neurologische achteruitgang, ademhalingsproblemen en vroegtijdig overlijden.

In 2010 is door de afdeling metabole ziekten van het Emma Kinderziekenhuis AMC in samenwerking met het laboratorium Genetische Metabole Ziekten van het AMC een unieke en levensreddende behandeling voor deze patiënten ontwikkeld.

Bij 3 jonge patiënten werd aangetoond dat het BVVL syndroom wordt veroorzaakt door een tekort aan Vitamine B2 door een gestoord transport systeem in onder andere de darm. Tijdige start van behandeling met Vitamine B2 blijkt ziekte te voorkomen, en ontstane neurologische problemen te verbeteren.

Om goed inzicht te krijgen in de oorzaak van de aandoening en om een effectieve therapie voor alle patiënten te ontwikkelen, is verdere bestudering van de bekende patiënten in samenwerking met andere Europese behandelaars noodzakelijk. Onderzoek in een relatief grote groep patiënten maakt publicatie in een vooraanstaand internationaal tijdschrift mogelijk en genereert zo meer bewustzijn voor deze aandoening en de nieuwe behandeling.

Ontrafeling van de genetische oorzaken bij sporadische mitochondriële aandoeningen

Prof. dr. H.J.M. Smeets, UMC Maastricht, afdeling Genetica en Celbiologie

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 50.000 Start: januari 2012 Duur: 18 maanden

Het onderzoek is gebaseerd op een nieuwe, innovatieve methode (exoomsequencing), waarmee het genetisch defect bij erfelijke aandoeningen kan worden opgespoord. Het onderzoek helpt kinderen met een mitochondriële aandoening op een aantal manieren. Ten eerste wordt het percentage patiënten, bij wie een genetische diagnose wordt gesteld, verdrievoudigd.

Hiermee kan de familie beter gecounseld worden en kan voor prenatale diagnostiek worden geopteerd om de transmissie van de aandoening naar verdere kinderen te voorkomen. De gebruikte, experimentele methode wordt gevalideerd voor diagnostiek, wat ook van belang is voor de toepassing bij andere erfelijke stofwisselingsziekten. Ten tweede biedt het identificeren van het gen en gendefect een beter en completer inzicht in de pathogenese.

In een aantal gevallen leidt dit direct tot behandelingsopties. Ten derde is het verder opzetten van de gebruikte methode en het ontwikkelen van counselingsmodellen van betekenis voor alle andere patiënten met stofwisselingsziekten, voor wie deze benadering de enige mogelijkheid is om tot een harde genetische diagnose te komen.

Het Sanfilippo Syndroom: vroege opsporing en behandeling

Frits A. Wijburg

Het Sanfilippo syndroom is een zeer ernstig verlopende stofwisselingsziekte waaraan kinderen meestal voor de volwassen leeftijd overlijden. Bij deze ziekte wordt de lichaamseigen stof heparansulfaat niet afgebroken. Het heparansulfaat hoopt zich daardoor op in het lichaam en veroorzaakt daar ernstige celschade. De eerste jaren van hun leven lijken kinderen met het Sanfilippo syndroom normaal gezond. Daarna ontstaat een geleidelijke intellectuele achteruitgang leidend tot volledige dementering, meestal voor de tienerjaren. Daarna gaan ook de lichamelijke functies achteruit en meestal overlijden de kinderen voordat ze volwassen zijn. Er zijn al enkele veelbelovende behandelingen in ontwikkeling. Maar omdat de eerste tekenen van het Sanfilippo syndroom al duiden op onherstelbare hersenschade, is de start van behandeling eigenlijk altijd te laat. Alleen door het zeer vroeg stellen van de diagnose, vóór dat er schade aan de hersenen is ontstaan, kan echt effectieve therapie gegeven worden.

Groei van kinderen met een stofwisselingsziekte

mw. M. van Rijn, UMC Groningen

Samenvatting onderzoek  

Website voor behandelbare stofwisselingsziekten als oorzaak van verstandelijke beperkingen

Dr. Clara van Karnebeek

Stofwisselingsziekten leiden vaak tot verstandelijke beperkingen. Maar van die stofwisselingsziekten waarvan bekend is dat ze kunnen leiden tot verstandelijke beperkingen zijn er maar liefst 73 behandelbaar. Vroege ontdekking en tijdige behandeling kunnen leiden tot het voorkomen of vertragen van de verstandelijke achteruitgang van de patiëntjes. Door het in kaart brengen van de 73 behandelbare ziektes op één centrale website kan voorkomen worden dat een behandelbare ziekte niet wordt herkend. Op de website kunnen artsen en betrokkenen wereldwijd altijd up-to-date informatie krijgen over de symptomen, bekende en nieuwe behandelmethodes en de laatste onderzoeksinformatie.

Tyrosinemie - verbeteren intellectuele ontwikkeling

Dr. F. van Spronsen, Beatrix Kinderziekenhuis UMC Groningen

Het opzetten van een database voor het Creatine Transporter Defect

Dr. Gajja S. Salomons, VUMC Amsteram

De stof creatine speelt een belangrijke rol in de energiehuishouding. Vooral van ons spierstelsel. Creatine wordt aangemaakt in de lever en de nieren en vervolgens met behulp van een speciaal stofje, de creatinetransporter, vervoerd naar de spieren en de hersenen. Bij de stofwisselingsziekte Creatine Transporter Defect werkt dit transportstofje niet goed of is het niet aanwezig. Het gevolg is dat de spieren en de hersenen te weinig creatine krijgen en niet goed kunnen werken. Wij willen een wereldwijd toegankelijke database opzetten met gegevens van patiënten met Creatine Transporter Defect, hun behandeling en de resultaten daarvan. Door het analyseren van de database hopen we meer inzicht te krijgen in de overerfelijkheid van de ziekte, het effect van de huidige behandelingen en of er wereldwijd meer eenheid in behandeling is te krijgen. Daarnaast zullen de geplande publicaties over de database zorgen voor meer bekendheid over de ziekte onder artsen. Die bekendheid kan er weer zorgen voor dat de diagnose Creatine Transporter Defect vaker gesteld kan worden bij patiënten met een nu nog onverklaarde mentale achterstand.

Oprichting database stofwisselingsziekten

Dr. G. Visser, UMC, Utrecht

Database met alle patiënten die in Nederland door een kinderarts worden of zijn ’gezien’, waardoor specialisten beter inzicht hebben in de informatie over stofwisselingsziekten.

Artikel Dr. G. Visser in Wisselstof mei 2009       

Artikel Dr. G. Visser in Wisselstof maart 2010    

Sanfilippo syndroom - ontwikkeling behandeling

Prof. Frits Wijburg, AMC Amsterdam

16-12-2009 - Verloop onderzoek behandeling Sanfilippo

In het AMC Amsterdam doet Prof. dr. Frits Wijburg met subsidie van Metakids onderzoek naar een behandeling voor de stofwisselingsziekte Sanfilippo.

Lucas van der Wielen (8 jaar) is een van de patiënten die meedoet aan het onderzoek. Hier op de foto met Frits Wijburg.

Het onderzoek is nu halverwege de looptijd en Anke Plas ging namens Metakids een kijkje nemen in het AMC. Ze liep mee met Lucas en zijn ouders.
Ook was er een journaliste en fotograaf van de Volkskrant (zie ook de publicaties op deze website).

Doel onderzoek
Kinderen met het Sanfilippo syndroom kunnen in hun lichaam een bepaalde stof, het heparansulfaat, niet afbreken. Hierdoor ontstaat in de loop van de eerste levensjaren onherstelbare en progressieve hersenschade. Nu is van de stof Genesteine bekend dat die helpt om de stapeling van het heparansulfaat te verminderen. Met dit onderzoek zal meer duidelijkheid gegeven kunnen worden of deze stof ook goed werkt voor kinderen met Sanfilippo.

Lucas vond het wel gezellig al die drukte om hem heen. Maar toch was het bloedprikken net zo vervelend als altijd. Alle aanwezige 10 handen waren nodig om Lucas rustig te houden en goed bloed te kunnen prikken. Anke mocht zelfs even assisteren toen ze nog een extra handje nodig hadden.

Naast het bloedprikken werd Lucas gemeten en gewogen. Hij is 127 cm lang en weegt 29 kilo. 
Daarna volgde een huidbiopt (klein stukje van de huid afnemen) en werden er een paar haren uitgetrokken. In het huidbiopt wordt dan onderzocht of de stapeling van heparansulfaat verminderd is en er wordt gekeken of de structuur van de haren is verbeterd. Haren van patiënten met de ziekte van Sanfilippo zijn door de stapeling namelijk erg stug.
"Al met al een heel circus om Lucas heen. Maar gelukkig vergeet Lucas alles snel weer." volgens Frits Wijburg.

Voor het onderzoek moet Lucas grote pillen innemen. Een flinke lepel appelmoes is de truc om dit toch 3x per dag voor elkaar te krijgen.

Het onderzoek wordt uitgevoerd met 2 groepen patiënten. De ene groep krijgt pillen met de Genesteine, de andere groep krijgt een pil met niets erin, een zogenaamde placebo.

Het tweede deel van het onderzoek valt Lucas in een andere groep. Zijn ouders en zelfs Frits Wijburg weten niet of hij de 'echte' pil krijgt of de nep pil. Dit om te zorgen dat deze kennis geen invloed heeft op de resultaten van het onderzoek. 

Moeder Linda van der Wielen: " Lucas is de laatste tijd wel meer ontspannen en lacht meer. Zou dat door het medicijn komen, dat het werkt? Ik hoop het van harte! Voor onze Lucas is het te laat, maar met dit onderzoek kunnen we wat betekenen voor de kinderen van de toekomst."

Het Sanfilippo syndroom 
Het Sanfilippo syndroom is een zeer ernstige stofwisselingsziekte, gekenmerkt door een achteruitgang van de geestelijke ontwikkeling vanaf de leeftijd van ongeveer 4 jaar leidend tot volledige dementering, met ernstige gedragsstoornissen en slaapstoornissen, verlies van communicatie en overlijden rond de leeftijd van 25 jaar.

In het AMC Amsterdam doet Prof. Frits Wijburg met subsidie van Metakids onderzoek naar een behandeling voor de stofwisselingsziekte Sanfilippo. 

Vandaag in het Volkskrant magazine aandacht voor een van de deelnemers aan het onderzoek: Lucas van der Wielen (8 jaar) en zijn moeder.

Uit het artikel:
' Zijn broers en zus herkent Lucas niet meer.'

Dit is een van de gevolgen van het Sanfilippo syndroom. De ziekte wordt gekenmerkt door een achteruitgang van de geestelijke ontwikkeling vanaf de leeftijd van ongeveer 4 jaar leidend tot volledige dementering, met ernstige gedragsstoornissen en verlies van communicatie.

'Wijburg heeft van het ontwikkelen van een behandelmethode zijn levenswerk gemaakt. Maar zelfs als er morgen een behandeling gevonden zou worden, dan is het voor Lucas te laat. Het bloed dat nu afgenomen wordt, de uitgetrokken haren en het biopt dienen een onderzoek waar alleen toekomstige patiënten baat bij hebben. Het onderzoek wordt gefinancierd door stichting Metakids en moet uitwijzen welk potentieel medicijn het beste werkt.'

Klik hier voor een verslag van het verloop van dit Metakids-onderzoek.

Hieronder kunt u het volledige artikel lezen.

Volkskrantmagazine 10 januari 2010 p1.pdf [12 Mbyte]

Volkskrantmagazine 10 januari 2010 p2.pdf [13 Mbyte]

Samenvatting onderzoek