Wat is de juiste behandeling voor patiënten met VLCAD en LCHAD deficiëntie?

Dr. G. Visser en Dr. S. Houten AMC Lab. Genetische Metabole Ziekten en UMCU Wilhelmina Kinderziekenhuis.

Aanvraag: september 2010 Gehonoreerd: december 2011 € 105.000,- Startdatum onderzoek: 2013 Duur: 1 jaar

VLCADD en LCHADD  zijn erfelijke stofwisselings-ziekten in de afbraak van lange keten vetzuren. Het belangrijkste gevolg van de afwijkende vet verbranding, is het ontstaan van giftige stoffen die leiden tot spierschade. De gevolgen van deze spierschade variëren sterk, van een ernstig fataal beloop met hart falen op de jonge zuigelingenleeftijd, tot ontwikkelen van spierklachten en inspannings-intolerantie op de volwassen leeftijd leidend tot ernstige motorische handicap. Op dit moment bestaat de behandeling uit het volgen van een dieet gericht op voorkomen van vasten en een beperking van de inname van lange keten vetzuren. Daarmee lijken op de korte termijn effecten gunstig vooral wat betreft het risico op overlijden, maar niet zo zeer op de spierschade. Het is op dit moment dan ook niet duidelijk wat de juiste behandeling voor patiënten met deze ziekten is. Door het testen van medicijnen eerst in een diermodel en daarna eventueel bij patiënten, willen we meer duidelijkheid krijgen over welke medicijnen geschikt zijn.

Ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden voor patiënten met een peroxisomale biogenese defect: van laboratoriumonderzoek naar behandeling

Dr. B.T. Poll-The, Dr. F.A. Wijnburg en Prof. Dr. J.A. Wanders, Emma Kinderziekenhuis AMC, afdeling Klinisch Metabole ziekten.

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 80.000 Start: januari 2012 Duur: 2 jaar

De peroxisomale biogenese defecten (PBDs) vormen een groep erfelijke stofwisselingsziekten, waarbij sprake is van een defect in de aanmaak van peroxisomen. Peroxisomen maken, net als mitochondriën en lysosomen onderdeel uit van iedere menselijke cel, en spelen een essentiële rol in de stofwisseling. Als gevolg van de volledige of partiële afwezigheid van peroxisomen, stapelen er allerlei stoffen op in het lichaam van de kinderen en ontbreekt het juist weer aan andere stoffen.

Kinderen en volwassen met een PBDs zijn meestal zeer ernstig ziek. De meest voorkomende klachten zijn ernstige hersenbeschadiging (ontwikkelingsachterstand en epilepsie en bewegingsstoornissen) maar ook ernstige leverzieke komt voor bij deze kinderen en volwassenen.

Het AMC is een van de internationale topreferentie centra voor PBDs en alle Nederlandse patiënten worden vanuit het AMC vervolgd.

De diagnostiek van deze groep van ziekten is in de afgelopen jaren onder ander door ons onderzoek zeer goed ontwikkeld, maar het ontbreekt helaas aan goede behandelingsmethoden.

In dit onderzoek willen wij deze impasse doorbreken door: (1.) het effect te testen van een nieuwe therapie voor de PBDs met een middel dat al voor een andere soort ziekte gebruikt wordt, en (2.) in het laboratorium onderzoek te doen om methoden te vinden om de reserve capaciteit van de peroxisomale stofwisseling te stimuleren. Succesvolle afronding van dit project zal zonder enige twijfel grote en positieve consequenties hebben op de kwaliteit van leven van patiënten met PBDs.

Pilot studie voor neonatale screening van Guanidinoacetaat Methyltransferase deficiëntie

G.S. Salomons, VUMC Afdeling Klinische Chemie, Metabool laboratorium.

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 55.000 Start: medio 2012 Duur: 1 jaar

Kinderen en volwassenen met een aanmaakstoornis van creatine hebben een ontwikkelingsachterstand en vaak ook bewegingstoornissen met onbehandelbare epilepsie. Het lijkt mogelijk om deze ziekteverschijnselen te voorkomen, door voor het ontstaan van de klachten met de behandeling te starten door middel van inname van specifieke voedingssupplementen. Goede neonatale screening voor deze aandoening is dan ook uiterst belangrijk. Wij stellen een pilotstudie voor - waarbij 10.000 bloedspotkaartjes zullen worden onderzocht - om de haalbaarheid van de implementatie in de neonatale screening te onderzoeken en om de frequentie van de aandoening onder de Nederlandse bevolking in kaart te brengen. Het onderzoeksvoorstel heeft dan ook een hoge impact op de volksgezondheid, aangezien neonatale screening op deze aandoening en vroege behandeling van de baby’s met deze aandoening zal bijdragen aan de preventie van ontwikkelingachterstand.

B2 als levensreddende therapie: doorbraak in de behandeling van het BVVL syndroom

Dr. A.M. Bosch, AMC Afdeling kindergeneeskunde metabole ziekten.

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 50.400 Start; januari 2012 Duur: 1 jaar

Het Brown-Vialetto Van Laere syndroom is een zeldzame neurologische aandoening die zich op de zuigelingen leeftijd presenteert met ernstige neurologische achteruitgang, ademhalingsproblemen en vroegtijdig overlijden.

In 2010 is door de afdeling metabole ziekten van het Emma Kinderziekenhuis AMC in samenwerking met het laboratorium Genetische Metabole Ziekten van het AMC een unieke en levensreddende behandeling voor deze patiënten ontwikkeld.

Bij 3 jonge patiënten werd aangetoond dat het BVVL syndroom wordt veroorzaakt door een tekort aan Vitamine B2 door een gestoord transport systeem in onder andere de darm. Tijdige start van behandeling met Vitamine B2 blijkt ziekte te voorkomen, en ontstane neurologische problemen te verbeteren.

Om goed inzicht te krijgen in de oorzaak van de aandoening en om een effectieve therapie voor alle patiënten te ontwikkelen, is verdere bestudering van de bekende patiënten in samenwerking met andere Europese behandelaars noodzakelijk. Onderzoek in een relatief grote groep patiënten maakt publicatie in een vooraanstaand internationaal tijdschrift mogelijk en genereert zo meer bewustzijn voor deze aandoening en de nieuwe behandeling.

Ontrafeling van de genetische oorzaken bij sporadische mitochondriële aandoeningen

Prof. dr. H.J.M. Smeets, UMC Maastricht, afdeling Genetica en Celbiologie

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 50.000 Start: januari 2012 Duur: 18 maanden

Het onderzoek is gebaseerd op een nieuwe, innovatieve methode (exoomsequencing), waarmee het genetisch defect bij erfelijke aandoeningen kan worden opgespoord. Het onderzoek helpt kinderen met een mitochondriële aandoening op een aantal manieren. Ten eerste wordt het percentage patiënten, bij wie een genetische diagnose wordt gesteld, verdrievoudigd.

Hiermee kan de familie beter gecounseld worden en kan voor prenatale diagnostiek worden geopteerd om de transmissie van de aandoening naar verdere kinderen te voorkomen. De gebruikte, experimentele methode wordt gevalideerd voor diagnostiek, wat ook van belang is voor de toepassing bij andere erfelijke stofwisselingsziekten. Ten tweede biedt het identificeren van het gen en gendefect een beter en completer inzicht in de pathogenese.

In een aantal gevallen leidt dit direct tot behandelingsopties. Ten derde is het verder opzetten van de gebruikte methode en het ontwikkelen van counselingsmodellen van betekenis voor alle andere patiënten met stofwisselingsziekten, voor wie deze benadering de enige mogelijkheid is om tot een harde genetische diagnose te komen.

Whole Genome Exome Sequencing bij 10 patiënten met Idiopathische Ketotische Hypoglycemie: een pilot-studie

Dr. T.G.J. Derks UMC Groningen, Beatrix Kinderziekenhuis sectie Metabole ziekten.

Aanvraag: juli 2011 Gehonoreerd: december 2011 € 15.000 Start: juli 2012 Duur: 15 maanden

Vastenintolerantie is een relatief veel voorkomende reden van verwijzing naar de (metabole) kinderarts. Deze klacht wordt vaak in verband gebracht met een hypoglycemie. De hypoglycemie is de meest voorkomende metabole ontregeling, die kan leiden tot ernstige en onomkeerbare hersenschade bij jonge kinderen. Vele metabole en endocriene ziekten kunnen de achterliggende oorzaak zijn van vastenintolerantie en/of hypoglycemie. Sommige metabole ziekten laten zich echter moeilijk diagnosticeren. Daarom is er bij kinderen met een vastenintolerantie en/of (verdenking) hypoglycemie vaak langdurig, invasief en duur aanvullend onderzoek noodzakelijk.

In deze pilot-studie wordt er genetisch onderzoek gedaan in een belangrijke groep kinderen met vastenintolerantie: patiënten met een zogenaamde idiopathische ketotische hypoglycemie (IKH). Hoewel het per definitie een diagnose per exclusionem is (met andere woorden, de bekende metabole of hormonale oorzaken zijn uitgesloten), is het nog onduidelijk waarom deze kinderen klachten ontwikkelen.

Whole genome exome sequencing is een laboratoriumtechniek, waarbij er een genetische screening wordt verricht van alle coderende onderdelen van het humane genoom van een patiënt. Door bij een goed beschreven cohort van 10 bekende patiënten met IKH dit screenend DNA-onderzoek te verrichten, hopen we een of meerdere genen te identificeren die bij IKH een belangrijke rol spelen.

Deze studie leidt ertoe dat we het klinisch beeld IKH beter gaan begrijpen en daarmee gerichter behandelen. Bovendien heeft de studie als gevolg, dat we een specifieke DNA-kit kunnen gaan ontwikkelen, die kan worden toegepast in de diagnostiek van kinderen met vastenintolerantie.